《最后生还者》的故事发生在一个人类文明风雨飘摇的时代，感染者和人类幸存者横行各地。游戏的主人公乔尔是一位饱经风霜的老者，他受雇将14岁的艾莉“走私”到军事隔离区。在这个过程中，乔尔和艾莉之间的关系逐渐发生了变化，从最初的漠然到最后的深厚感情。
原版的帧数是30fps，而高清版的两个画面选项分别是保真模式和性能模式。保真模式以4K分辨率渲染输出，目标帧率30fps；性能模式则以1440p分辨率渲染输出，可拉伸至4K输出，目标帧率60fps。如果显示设备支持的话还可以使用高帧率模式（HFR）和可变刷新率模式（VRR）。